小児疾患の研究

小児疾患の治療法を打ち立てるための研究について紹介します。

小児の医学研究では細胞移植治療や遺伝子治療など精密な技術評価に基づいた治療開発が推進されています。

特に遺伝子解析技術の高速化とワークフローの整備によって医療現場での活用が行われるようになってきています。

 

血友病に対する遺伝子治療の海外での動向
Valoctocogene Roxaparvovec (Roctavian) 成人重症型血友病Aに対する第8因子を搭載したAAV5ウイルスベクターの1回投与。2023年6月FDA承認。文献としてはOzelo MC et al., NEJM 2022, DOI: 10.1056/NEJMoa2113708. 治験参加者は18歳以上。肝特異的プロモータを用いる。

Etranacogene Dezaparvovec (Hemgenix, CSL社) 成人血友病Bに対するAAV5ベクターを用いたF9-Pauda遺伝子の1回投与。2022年11月FDA承認。2023年2月欧州で承認。 
文献としてはPipe SW et al., NEJM 2023, DOI: 10.1056/NEJMoa2211644. AAV5中和抗体の存在によらず有効性が認められた。

脊髄性筋萎縮症の遺伝子治療
Mendell JR et al., NEJM, 2017. AAV9によって搭載されたSMN1遺伝子の静脈単回投与。

遺伝子治療の海外における治験例
Mendell JR et al., Molecular Therapy, 2021.
_AAV9-SMN1は脳血管関門を通過して神経細胞に到達する。onasemnogene abeparvovec (Zolgensma)、2019年5月FDA承認。
_デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)に対するrAAVrh74.MHCK7.microdystrophinの静脈投与。MHCK7 promoterとα-myosin enhancerを使用。rAAV9.mini-dystrohin。
_他にも、以下の疾患に対して遺伝子治療の技術開発が行われている: X-linked myotubular myopathy [XLMTM],
Alzheimer’s disease [AD], Parkinson’s disease [PD], Canavan disease [CD], aromatic l-amino acid decarboxylase [AADC] deficiency, giant axonal neuropathy [GAN], Leber congenital amaurosis [LCA], age-related macular degeneration [AMD], choroideremia, achromatopsia [ACHM], retinitis pigmentosa, and X-linked retinoschisis [XLRS], hemophilia, and lysosomal storage disorders (LSDs).
_voretigene neparvovec-rzyl (Luxturna)

Takenouchi-Kosaki syndrome
症状:巨大血小板性血小板低下症、知的障害、屈指、感音性難聴、特徴的顔貌。一部の患者で甲状腺機能低下、反復感染症、リンパ浮腫。
遺伝子変異:CDC42(p.Tyr64Cys, p.Arg68Glnなど)
Takenouchi T et al., 2015 AJMG, doi.org/10.1002/ajmg.a.37275.

迅速ゲノム検査
Maron JL et al., JAMA, 2023. GEMINI study. 1歳以下の遺伝子疾患疑い症例。400人が参加。血液1ml。WGS→DRAGEN, Fabric Enterprise Platform. 結果返却所要時間(TTR)の中央値146.6時間
Owen MJ et al., Nat Comm, 2022. "13.5hr WGS" NovaSeq6000 rWGS (rapid diagnostic WGS)→DRAGEN v3.7.

Nanopore

_Luxff
_

Atlas of fetal metabolism during mid-to-late gestation and diabetic pregnancy
Perez-Ramirez et al., 2024, Cell 187, 204–215
母体栄養状態が胎仔組織細胞にどのように影響を与えるか、マウス(E10.5-18.5)で13C-glucoseを用いた炭素トレーシング(LC-MS)で胎児脳・心臓・肝臓・胎盤で検証。母体糖尿病モデルは秋田大学で開発されたAkita mouseであり、β細胞の機能異常のため生後10週までに非肥満性糖尿病を呈する。糖尿病母体の胎仔ではソルビトールの増加、脳アミノ酸変化、ヒスチジン由来の代謝物の蓄積を認めた。母体の代謝性疾患がどのように胎児に影響するのか分子レベルで明らかにした点が新規。

参画させて頂いているResearch Community
AMED-PRIME
多細胞自律性 マルチセルラーオートノミー (学術変革領域A)
IRUD

J-RDMM

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